1552, Siena insorge per difendere la propria indipendenza. Le truppe spagnole di Carlo V e quelle fiorentine dei Medici la sottopongono a un assedio brutale. Ma i senesi non si piegano. Resistono eroicamente per quattro anni in città e altri quattro fuori le mura. Una storia epica, fatta di sangue, diplomazia e tradimento, che non smette di affascinare.

Nel luglio del 1552 un contingente di fuorusciti senesi entra in città, spalleggiato dalla popolazione che insorge contro il presidio spagnolo. Le truppe di Carlo V, rafforzate da quelle di Cosimo dei Medici, abbandonano Siena, che passa così al campo francese. Ha inizio l’ultima guerra di Siena.
Nell’agosto del 1554, a Foiano della Chiana, l’esercito franco-senese comandato da Piero Strozzi viene sconfitto dalle truppe ispano-medicee. La sorte della città è segnata: dall’autunno, il marchese di Marignano la stringe in un assedio che gli storici considerano tra i più brutali della storia moderna. Per mesi Siena subisce bombardamenti, carestia e lo strazio della cacciata delle ‘bocche inutili’ – donne, bambini, vecchi, inabili – condannati a violenza e morte sicura. 
Nell’aprile del 1555 la città si arrende: i vincitori trovano meno di diecimila persone ancora vive. Ma non tutti accettano la capitolazione. Una parte dei senesi si dà una nuova capitale, Montalcino, e da lì – come ‘Repubblica di Siena ritirata in Montalcino’ – combatte una guerra di resistenza per altri quattro anni. Carlo V ha nel frattempo ceduto Siena a Cosimo, ma il duca deve conquistarsi il suo nuovo stato assedio per assedio. 
Nel 1559, con la pace di Cateau-Cambrésis, anche l’ultima bandiera con la balzana senese viene ammainata. Nasce la Toscana moderna, sulle ceneri delle ultime due repubbliche di popolo italiane: Firenze, caduta nel 1530, e Siena, che per quasi dieci anni aveva lottato per non morire.